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A glutationa o antioxidante “milagroso”!

A glutationa é o mais poderoso antioxidante do corpo e foi mesmo chamado de “o antioxidante mestre!” É um tripeptídeo encontrado dentro de cada célula do corpo. Antioxidantes são cruciais na eliminação de radicais livres do nosso organismo, e os radicais livres são basicamente partículas muito reativas que saltam ao redor da célula danificando tudo o que encontram. A maioria se originam durante o processo de metabolismo, mas eles também podem resultar da exposição a toxinas, irradiação e de metais tóxicos. Porque os radicais livres são tão destrutivos? As células tem uma rede de defesa para neutralizá-los, esta rede de antioxidantes são compostos por vários componentes que incluem vitaminas, minerais e produtos químicos especiais chamados tióis ( glutationa e ácido alfa – lipóico ).

A glutationa é composta de três aminoácidos: cisteína, glutamato e glicina.

A glutationa é muitas vezes confundida com a glutamina e glutamato devido à semelhança nos nomes. Embora todas as três moléculas estão relacionados, eles são diferentes na sua composição e função. Quando você está saudável, as três são equilibradas a fazem funções delicadas no organismo. Em poucas palavras, esta é a diferença entre os três:

1.Glutamina: mais abundante aminoácido do organismo, feito no cérebro a partir do glutamato; tem um papel importante em vários processos anti-lesão e reparação muscular; um precursor da glutationa.
2.Glutationa (dois tipos, GSH e GSSG): O “antioxidantes mestre”, o mais poderoso antioxidante no organismo, presente em todas as células. Protege as células, é especialmente importante para a saúde do fígado e divide-se em glutamato livre.
3.Glutamato (ácido glutâmico ou aka L- glutamato): Monopeptideo neurotransmissor, um aminoácido que desempenha sua atividade sináptica necessário para o cérebro. E uma excitotoxina!
A glutationa é diferente de outros antioxidantes em que é intracelular e tem a capacidade única de maximizar a atividade de todos os outros antioxidantes, incluindo vitaminas C e E, CoQ10, ácido alfa-lipóico que está presente em legumes frescos e frutas, que devemos comer todos os dias. Removedor de toxinas das células e protege contra os efeitos nocivos da radiação, produtos químicos e poluentes ambientais. É uma molécula do ‘milagre’! Atualmente, existe uma grande quantidade de trabalhos sobre a suplementação de glutationa, muito popularizado como um “milagrosa” em melhorar a saúde, prevenir doenças e combater o envelhecimento. Vamos separar alguns dos fatos e mitos sobre como funciona a glutationa e olhar de maneira correta a construir reservas de glutationa no corpo.

A principal função da glutationa é proteger suas células e mitocôndrias da oxidaçao e danos peroxidativos. Como a idade mais avançada a capacidade do organismo de produzir a glutationa diminui. A glutationa não é apenas um antioxidante endógeno, mas também é um fator essencial na utilização de energia, desintoxicação e prevenção das doenças que nós associamos com o envelhecimento. Deficiência de glutationa tem sido associada a:

• doenças relacionadas à idade, como Alzheimer e Parkinson.
• doenças coronárias e auto-imunes.
• artrite, asma e outras condições inflamatórias.
• Câncer.
• A disfunção mitocondrial.
• Fraqueza muscular e fadiga.
A Síntese de glutationa depende do trifosfato de adenosina (ATP), que é a molécula que fornece energia celular diretamente. Os níveis de glutationa estão ligados à deficiência de energia, ou de baixo ATP. Esta é uma das principais razões por que o exercício é tão benéfico para a sua saúde geral, entre outras e aumentando os níveis de glutationa.

Se você pode aumentar a produção de glutationa interna, e fortalecer seu sistema imunológico de uma maneira que irá protegê-lo de muitos dos efeitos adversos do envelhecimento. Nosso organismoo é muito pobre no sentido de conseguir a glutationa a partir do sistema digestório. A maioria dos suplementos de glutationa orais têm sido fracamente absorvidos.

Tem havido algum sucesso com a suplementação de glutationa intravenosa, mas isso certamente não é prático e muito caro e deve ser reservado para situações extremas. Suplementação de glutationa pode ajudar as pessoas com imunodeficiência (mas só até um certo ponto e apenas temporariamente, do tipo como recarregar uma bateria morta), lembrando que a Deficiência de G6PD não é uma imunodeficiência. Ironicamente os suplementos de glutationa podem realmente interferir com a própria produção de glutationa do corpo, por isso uma prescriçao profissional é o ideal sob uma análise correta com o indivíduo. O corpo humano é programado para auto- produzir suas próprias enzimas antioxidantes, como a glutationa e SOD (superóxido dismutase, a primeira mobilizada por suas células de defesa) e a suplementação sintética destes compostos realmente sinalizam o organismo a parar a sua produção própria, fazendo jus o uso suplementar em boas doses. Os níveis de glutationa poder melhorar tomando suplementos associados tais como o ácido alfa -lipóico, que é conhecido para regenerar a glutationa. O Ácido alfa-lipóico também ajuda a regenerar as vitaminas C e E para que eles permaneçam mais tempo ativo no corpo.

A glutamina pode ser utilizada como um suplemento, uma vez que é um precursor direto da glutationa. No entanto, há pouco  evidência que seja bem absorvida. Há também evidências de que a vitamina D aumenta glutationa intracelular.
Algumas autoridades nutricionais recomendam tomar uma forma de cisteína conhecida como N- acetil- cisteína (NAC), mas gostaria de aconselhar contra o uso deste suplemento, se você ainda tem restaurações de amálgama de mercúrio, pois poderia interferir com a desintoxicação do mercúrio e causar outros problemas. Nunca inicie o consumo sem indicação e orientação do seu médico.

 

Referências:

•Bounous G. Whey protein concentrate (WPC) and glutathione modulation in cancer treatment. Anticancer Res. 2000 Nov-Dec;20(6C):4785-92.
•Bounous G., Gold P. 1991. The biological activity of undenatured dietary whey proteins: role of glutathione. Clin Invest Med. Aug;14(4):296-309.
•Dickinson D., Iles K., Zhang K., Blank V., and Forman H. (2003) Curcumin alters EpRE and AP-1 binding complexes and elevates glutamate-cysteine ligase gene expression. J FASEB 17, 472.
•Donnini D., Zambito A.M., Perrella G; Ambesi-Impiombato F.S., Curcio F. Glucose may induce cell death through a free radical-mediated mechanism. Biochem Biophys Res Commun. 219(2):412-7 1996 Feb 15.
•El-Hawary Z., El-Hawary M.F.S., Morcus S.R. 1977. Blood glucose, glutathione, and total keto-acids levels in alloxan-diabetic rats. Zeitschrift für Ernährungswissenschaft 16(4): 227-230.
•Fidelus R.K., Tsan M.F. Glutathione and lymphocyte activation: a function of aging and auto-immune disease. Immunology. 1987 61:503-508.
•Glutathione.
•Glutathione White Paper. Richard Van Konynenburg, PhD.

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Coisas que precisamos saber: Benefícios da Glutationa

A Glutationa (GSH) é uma molécula antioxidante usada para impulsionar as funções do fígado em seres humanos. É sintetizada nas células através da formação de aminoácidos.

A Glutationa (γ-glutamilcisteinilglicina) é muitas vezes referida como o melhor antioxidante do corpo humano por causa de seus inúmeros papéis, considerado por muitos como o “tiol” não protéico mais importante nos sistemas vivos. De fato, é importante salientar que o nível de Glutationa presente em nossas células, está ligado intimamente como o potencial indicador da longevidade humana, sempre associada a uma melhor qualidade de vida.

Foi descoberto justamente por ser o antioxidante mais abundante do corpo humano. Executa várias funções que incluem:

  • prevenção do acúmulo de gorduras oxidadas no organismo;
  • promove a conversão dos carboidratos em energia;
  • prevenção relacionada com a arterosclerose;
  • combate severo aos radicais livres.

Glutationa é classificada como um tri-peptídeo, devido à sua combinação de três aminoácidos diferentes: ácido glutâmico, cisteína e glicina, por isso, é também conhecida por L-gama-glutamil-L-cisteinil-glicina.

Ela é encontrada em todo o corpo, sobretudo no trato intestinal e no fígado, onde ajudam na luta contra compostos prejudiciais que são eliminados do organismo através da bile.

Reconstrói o sistema imunológico fornecendo a Glutationa Peroxidase (GSH) para os glóbulos vermelhos e brancos, portanto, a deficiência desta molécula antioxidante hidrossolúvel, levará o corpo a uma maior vulnerabilidade, podendo ser ainda mais danificado pelos radicais livres. Falta de equilíbrio e coordenação, distúrbios mentais e tremores são algumas das doenças associadas à falta de Glutationa no sistema nervoso central (SNC).

A Glutationa é essencial para proteger as células do corpo de vários riscos e exposições, como ingestão excessiva de álcool e drogas, e toxinas produzidas durante o processo metabólico do corpo. Ela ajuda o organismo na produção de algumas células assassinas, que ajudam o sistema imunológico do corpo a combater determinadas doenças. É a presença de Glutationa no corpo que ajuda a construir uma defesa contra os radicais livres. A falta dela pode resultar em graves danos ao sistema imunológico, bem como doenças crônicas degenerativas, incluindo numerosas doenças do dia-a-dia.

A presença de várias toxinas ambientais no corpo irá, naturalmente, provocar uma diminuição na quantidade de glutationa no corpo. Assim, é um dos antioxidantes mais importantes no corpo devido à sua alta concentração e papel central na manutenção do estado “redox” (reações de redução-oxidação) das células no corpo humano.

Também é um desintoxicante, especialmente no fígado, já que o corpo humano está sujeito a vários riscos ambientais e metabólicos diariamente.

Possui enxofre contendo o aminoácido cisteína, que ajuda a destruir os materiais tóxicos prejudiciais do organismo devido a suas propriedades de ação anti-radical livre. A cisteína funciona também como um aglutinante eficaz de metais pesados no organismo. O esgotamento de cisteína, uma parte essencial da Glutationa, pode resultar em doenças frequentes e a danos ao fígado.

Frutas e legumes são algumas das fontes naturais para a Glutationa, tai como: morango, tomate, melancia, abóbora, aspargo, abacate, melão, brócolis, repolho, couve de bruxelas, couve-flor, couve e salsa, são alguns dos alimentos que contêm glutationa em abundância.

O esgotamento de cisteína na Glutationa resultará na infiltração de toxinas não neutralizadas e de radicais livres na corrente sanguínea, o que acabará por levar os tecidos do corpo a serem danificados, portanto, suplementos de Glutationa são bem vindos na dieta humana. N-acetil-cisteína (NAC) é uma das melhores formas de suplementos de glutationa. Outro suplemento espetacular neste sentido, provavelmente o mais conhecido do mundo, é o Whey Protein (Proteína do Soro do Leite). Estudos mostram que o consumo de 20grs/dia por 12 semanas, aumentam significativamente as quantidades de Glutationa. Melhoram a performance anaeróbica e proporcionam uma redução importante do percentual de gordura corporal total.

Porém seu consumo só deve ser indicado segundo aconselhamento e orientação médica.

•Stohs S.J., Lawson T., Al-Turk W.A. (1984) Changes in glutathione and glutathione metabolizing enzymes erythrocytes and lymphocytes of mice as a function of age. Gen Pharmacol. 15, 267.
•Tsan M.F., Danis E.H., Del Vecchio P.J., Rosano C.B. (1985) Enhancement of intracellular glutathione protects endothelial cells against oxidative damage. Biochem Biophys. Res. Commun. 127, 270.
•Wellner V.P., Anderson M.E., Puri R.N., Jensen G.L., Meister A. (1982) Radioprotection by glutathione ester: transport of glutathione ester in human lymphoid cells and fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81, 4732.

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G6PD e a Glutationa

A enzima G6PD cataliza a oxidação da glicose-6-fostato a 6-fosfogluconato, enquanto reduz concomitantemente a forma oxidada de NADP (nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato) a NADPH, um cofator em diversas reações biosintéticas e que mantém a glutationa na sua forma reduzida. A glutationa reduzida retira os metabolitos oxidativos perigosos das células e, com ajuda da enzima glutationa peroxidase, converte peróxido de hidrogênio em água.

Os glóbulos vermelhos dependem da atividade da G6PD porque é a única fonte de NADPH que protege as células contra o estresse oxidativo; portanto, indivíduos com deficiência de G6PD não podem usar drogas oxidativas porque os glóbulos vermelhos hemolisam rapidamente sob estresse. É uma das causas de anemia hemolítica crônica.

Vamos entender a Glutationa:

A glutationa é um tripeptídeo com importante função antioxidante, prevenindo dano a importantes componentes celulares causados por EROs (espécies reativas de oxigênio). O grupo tiol presente na molécula de glutationa é um grupo redutor, servindo de doador de prótons e, assim, sendo responsável pela atividade biológica da glutationa. A provisão desse aminoácido é o fator limitante para a síntese de gluationa pelas células, já que a cisteína é relativamente rara em alimentação e, ainda, se for liberada como aminoácido livre, é tóxica e catabolizada espontaneamente no trato gastrointestinal e no plasma sanguíneo.

Além disso, a glutationa é o principal agente antioxidante endógeno — que é produzido pelo organismo, de modo que não precisamos ingeri-lo —, e pode participar tanto da neutralização direta de radicais livres e EROs quanto na manutenção de antioxidantes exógenos em suas formas reduzidas (ou seja, ativas), como as vitaminas C e E.

Estrutura da glutationa.

Estrutura da glutationa.

Pode-se encontrar glutationa em sua forma reduzida (GSH) ou oxidada, glutationa dissulfeto (GSSG). A importância deste par é tal que a razão GSH/GSSG é normalmente utilizada para estimar o estado de oxidorredução (referente à toxicidade) dos sistemas biológicos. Em situações normais, a GSSG representa apenas uma pequena fração da glutationa total. Ao se tornar reativa, a glutationa rapidamente se liga a outra glutationa reativa e forma a glutationa oxidada.

Estrutura oxidada da glutationa.

Estrutura oxidada da glutationa.

No entanto, após ser oxidada, a glutationa pode ser reduzida novamente por ação da enzima glutationa redutase (GSR). NADPH reduz a FAD presente na GSR para produzir um ânion FADH, que rapidamente quebra a ligação dissulfeto entre as duas moléculas de glutationa. Desta forma, para cada grupo GSSG e NADPH, obtem-se duas moléculas de glutationa reduzida, que recuperam suas funções de antioxidante.

A glutationa, também, é importante na regulação do ciclo do ácido nítrico, que é fundamental para a vida, apesar de poder ser prejudicial se mal regulado. Ela também é utilizada na síntese e reparo de DNA, síntese proteica, transporte de aminoácidos, ativação de enzimas. Pode-se dizer que cada sistema corporal pode ser afetado pelo estado da glutationa, especialmente os sistemas imune, nervoso, gastrointestinal e os pulmões.

Referências:

Allen J, Bradley RD (September 2011). “Effects of oral glutathione supplementation on systemic oxidative stress biomarkers in human volunteers”. Journal of Alternative and Complementary Medicine.

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G6PD e a Via das Pentosas

Qual a importância da enzima glicose 6- phosfato desidrogenase para a via das pentoses?

A G6PD gera no ciclo das pentoses contínua e ininterruptamente, o agente redutor mais importante da célula o NADPH e desta forma mantém funcionando o ciclo de Embeden-Meyerof. Este ciclo gera contínua e ininterruptamente o piruvato, forte desestruturador da água citoplasmática.

O ciclo das pentoses fosfato é uma rota alternativa para a oxidação da glicose-6P, no citosol, sem gerar ATP.
Esta rota corresponde a um processo multicíclico onde:

  • – 6 moléculas de glicose-6P entram no ciclo;
  • – 6 moléculas de CO2 são liberadas;
  • – 6 moléculas de pentose-5P são formadas;
  • – estas pentoses-5P se reorganizam, regenerando 5 moléculas de glicose-6P.

As células dos tecidos animais degradam a glicose 6-fosfato na via glicolítica (glicólise) até piruvato. Grande parte deste piruvato é oxidada a acetil-CoA, que por sua vez será oxidado no ciclo de Krebs (ciclo do ácido cítrico) formando ATP (principalmente, por fosforilação oxidativa).

Porém, existem outros destinos catabólicos para a glicose 6-fosfato, entre eles: o ciclo das pentoses fosfato, também, denominado de via das pentoses fosfato ou via do 6-fosfo gliconato.

O NADPH produzido pela via das pentoses fosfato é utilizado pelas células dos tecidos em que ocorre a síntese de grande quantidade de ácidos graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias durante a lactação).

Também ocorre onde há síntese de colesterol e hormônios esteróides (fígado, glândulas adrenais e gônadas).

Os eritrócitos, as células da córnea e do cristalino, também, possuem alta atividade da via das pentoses fosfato. Isto, para minimizar os efeitos deletérios das espécies reativas do oxigênio, pois estão diretamente expostos a ele. A manutenção do ambiente redutor (relação alta da concentração de NADPH para NADP+, assim como da glutationa reduzida para a oxidada) previne ou recupera o dano oxidativo sobre lipídios, proteínas e outras moléculas sensíveis.

As células que se dividem rapidamente, como as da medula óssea, da pele, da mucosa intestinal, assim como as dos tumores, também, apresentam alta atividade da via das pentoses fosfato.

O NADPH é usado em diferentes biossínteses redutoras como a dos ácidos graxos, compostos esteróides e no combate a efeitos prejudiciais das espécies reativas de oxigênio.

O outro produto essencial gerado na via das pentoses fosfato é a ribose 5-fosfato, que faz parte das estruturas químicas dos nucleotídeos (RNA, DNA, ATP) e coenzimas como NAD+/NADH, NADP+/NADPH, FAD/FADH2 e coenzima Q.

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Você sabia que existe dois tipos de hemolise? hemólise intravascular e extravascular, vamos entender os dois processos.

Dá-se o nome de hemólise a quebra de hemácias (hemo = sangue, lise = quebra), em que há ruptura da membrana plasmática liberando hemoglobina.

 Em condições normais, as nossas hemácias têm uma sobrevida de aproximadamente 120 dias, após esse período, elas são destruídas pelo baço e substituídas por outras hemácias. Nos casos em que se está ocorrendo hemólise, essa regra do organismo é quebrada, podendo gerar uma série de complicações ao indivíduo.

Hemácias podem ser quebradas quando em contato com soluções hipotônicas, como a água por exemplo. Isso ocorre porque a concentração de soluto da água é menor que da hemácia, assim, a água é arrastada para o interior da hemácia, difundindo-se por todo o seu interior, até rompê-la.

A hemólise pode ocorrer em casos de transfusão de sangue de fator Rh incompatível, em especial de Rh+ para Rh-. Nessa situação, os anticorpos do Rh- que recebe Rh+ produz anticorpos contra esse antígeno, e o combate resulta na destruição das hemácias.

Quando a destruição de hemácias nos vasos sanguíneos se dá em quantidades anormais e a medula óssea não é capaz de compensar essa perda, há o desenvolvimento da chamada Anemia Hemolítica. Pode haver hemólise também quando o sistema imunológico, patologicamente, passa a combater e destruir as hemácias do próprio organismo, desencadeando, assim, a Anemia Hemolítica Auto-imune.

  • Hemólise Intravascular – Destruição das hemácias dentro do espaço vascular – Hb é liberada na circulação (hemoglobinemia) e eventualmente perdida na urina (hemoglobinúria) – Hb reage com haptoglobina (complexo catabolizado pelo fígado), o que reduz a haptoglobina sérica – Excedida a saturação da haptoglobina, Hb livre é filtrada/eliminada pelos rins (hemoglobinúria). A Hb reabsorvida é armazenada nas células epiteliais tubulares renais como hemossiderina – Quando a hemólise é crônica, células epiteliais cheias de hemossiderina podem ser encontradas na urina (hemossiderinúria; reação azul da Prússia)

 

  • Hemólise Extravascular – A destruição das hemácias senescentes ou anormais ocorre no interior dos macrófagos, mormente no baço, no fígado e na MO – A anatomia do baço o torna mais sensível para detectar alterações mínimas nos eritrócitos e removê-los (diferentemente dos demais locais)

Nas Deficiência de G6PD, a hemólise pode se dar de duas formas: intravascular e extravascular. A hemólise intravascular ocorre quando as hemácias são lesadas por complexos de hemácias e anticorpos, liberando hemoglobina em excesso no plasma. Nesse caso, o rim filtra o sangue e excreta essa hemoglobina na urina. A hemólise extravascular, os receptores do sistema complemento (um sistema composto de proteínas da membrana plasmática que atuam na defesa do organismo) ligam-se às hemácias (tidas até então como antígenos), destruindo-as.

Outro fator que comumente provoca hemólise é o uso de drogas como a bactrim, metildopa, alguns tipos de antibióticos e antinflamatórios, entre outros, pois esses medicamentos podem induzir a formação de anticorpos que agirão contra as hemácias. Medicações aplicadas via endovenosa, se não diluídos corretamente, também podem causar hemólise.

Também é possível haver hemólise fora do organismo, ou seja, in vitro. Quando o sangue é armazenado sob temperaturas extremas (muito altas ou muito baixas), ou em casos em que o sangue é colhido de forma inadequada, a chance desse sangue hemolisar é grande, devido à presença de determinados anticorpos que reagem de acordo com a variação de temperatura.

  • HEMÓLISE • Consequências: – Redução da sobrevida de hemácias – Rápido catabolismo do heme (macrófagos), com produção de pigmentos biliares e CO – O ferro é reaproveitado – Protoporfirina é convertida em biliverdina e esta é reduzida a bilirrubina , que circula ligada à albumina
  • No fígado, a bilirrubina é conjugada com ácido glicurônico (glicuroniltransferase), formando a “bilirrubina conjugada” (bilirrubina-diglicuronato), excretada nas fezes (bile)/urina (reabsorção) – Bilirrubina (ou pigmentos biliares) na urina é sinal de excreção de bilirrubina conjugada (ou direta) – Bilirrubina não-conjugada (indireta) não é excretada na urina!
  • No intestino, a bilirrubina é reduzida a uma série de compostos incolores (urobilinogênios) – Os urobilinogênios podem gerar compostos coloridos (urobilinas) ou fazer a recirculação enterohepática – A grande quantidade de urobilinogênio excretado leva a formação de cálculos biliares, inclusive com icterícia obstrutiva (aumento da BD e colúria)
  •  A elevação de bilirrubina indireta no plasma se manifesta como icterícia acolúrica (já que a BI não é excretada na urina) – A hiperatividade fagocitária pode gerar esplenomegalia e hepatomegalia – A medula óssea também estará hiperplásica, com aumento da eritropoese (até 6-7 vezes o normal)
  •  Quando a sobrevida eritrocitária é menor que 20 dias, a MO não consegue mais compensar as perdas, e surge a anemia – Refletindo a hiperatividade da MO, há aumento de reticulócitos no sangue (reticulocitose) – Nas anemias hemolíticas crônicas e graves, podem ocorrer alterações ósseas importantes

Testes para Diagnosticar Hemólise: Hemograma Seriado; Contagem de Reticulócitos; Bilirrubinas Séricas; DHL Sérica ;Haptoglobina Sérica; Hemosiderinúria; Hemoglobinúria.

Testes para Definir a Causa da Hemólise:Eletroforese de Hemoglobina Autoimune: TAD e TAI (CD e CI), Fragilidade Osmótica (Esferocitose) Crioaglutininas (AHC), Teste HAM/Imunofenotipagem (HPN), Enzimopatia (G6PD, PK etc.) ,Coagulograma (CID, PTT, SHU).

 

Referências Bibliográficas:
JOHNSON, Albert.RAFF, Lewis. WALTER, Roberts. Traduzido por LEIGA, Ana Beatriz Gorini da. Biologia Molecular da Célula. Porto Alegre: Atmed,2004.

KARP, Gerald.Traduzido por: CESARIO, Maria Dalva. Biologia celular e molecular: conceitos e experimentos. São Paulo: Manole, 2005.

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Fisiopatologia da Deficiência de G6PD

A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é conhecida por fornecer proteção contra a malária, particularmente a forma de malária causada por Plasmodium falciparum , a forma mais mortal. 2 , 3 As áreas endêmicas da malária geralmente têm mais indivíduos com deficiência, possivelmente devido a uma vantagem evolutiva.

A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma enzima que catalisa o primeiro passo na via do fosfato de pentose ( Figura 1 ). A via de fosfato de pentose (PPP) inclui a conversão de glicose em ribose-5-fosfato, um precursor de RNA, DNA, ATP, CoA, NAD e FAD. O caminho também inclui a criação de NADPH, que fornece a energia redutora da célula, mantendo a glutationa reduzida dentro da célula. A glutationa reduzida funciona como um antioxidante e protege as células contra danos oxidativos. 2

figura 1

figura 1
O shunt de hexose-monofosfato.

A maioria das células possui um sistema de backup de outras vias metabólicas que podem gerar o NADPH intracelular necessário. Por outro lado, os glóbulos vermelhos não têm os “outros produtores de NADPH”. Portanto, a deficiência de G6PD torna-se especialmente letal nos glóbulos vermelhos, onde qualquer estresse oxidativo resultará em anemia hemolítica. Os estresses oxidativos podem surgir de inúmeras coisas, como o consumo de feijão fava, certos medicamentos, infecções e certas condições metabólicas como a cetoacidose diabética. 3

A desnaturação oxidativa da hemoglobina resulta em charcos de hemoglobina, e as células de mordida ou hemibertístas aparecem no esfregaço periférico, conforme ilustrado na Figura 2 . Nesta figura, é possível visualizar os precipitados de hemoglobina desnaturados, também conhecidos como “corpos de Heinz”. Isso pode ser diferenciado de um esfregaço de sangue periférico normal, que retrata glóbulos vermelhos que são uniformes em tamanho e forma ( Figura 3 ).

Figura 2

Figura 2
Esfolião periférico de um paciente com anemia hemolítica do corpo de Heinz. A preparação do corpo de Heinz revela os precipitados de hemoglobina desnaturados. (© 2007 Reitor e Visitantes da Universidade da Virgínia Charles E. Hess, MD e Lindsey Krstic, BA)
Figura 3

Figura 3
Visão de alta potência de um esfregaço de sangue periférico normal. As células vermelhas são de tamanho e forma relativamente uniformes. Um linfócito também pode ser visto. O diâmetro da célula vermelha normal deve se aproximar do núcleo do linfócito pequeno. (© 2007 

A Organização Mundial da Saúde classificou as diferentes variantes de G6PD de acordo com a magnitude da deficiência enzimática e a gravidade da hemólise ( Tabela 1 ). 3 –, 5variantes de Classe I apresentam deficiência enzimática grave (menos de 10% do normal) e têm anemia hemolítica crônica. As variantes de Classe II também apresentam deficiência enzimática grave, mas geralmente há apenas hemólise intermitente. As variantes da classe III apresentam deficiência enzimática moderada (10 a 60% do normal) com hemólise intermitente, geralmente associada a infecção ou drogas. As variantes da classe IV não apresentam deficiência enzimática ou hemólise. As variantes de classe V aumentaram a atividade enzimática. As classes IV e V não têm significado clínico.

tabela 1

tabela 1
Aulas de Deficiência G6PD
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IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DEFICIÊNCIA DE G6PD

Todo provedor de cuidados de saúde deve ser cauteloso no gerenciamento do paciente com deficiência de G6PD. Como foi mencionado anteriormente, a ingestão de certos alimentos e feijão fava, certos medicamentos, infecções e condições metabólicas podem causar hemólise. A administração inadequada desses indivíduos deficientes em G6PD que desenvolvem anemia hemolítica aguda pode levar a danos neurológicos permanentes ou a morte.

Em primeiro lugar, uma série de fármacos, conforme listado na Tabela 2 , 3 , 5 , 6 , podem precipitar a hemólise em indivíduos com deficiência de G6PD. Esses fármacos podem interagir com hemoglobina e oxigênio, levando à formação intracelular de peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ) e outros radicais oxidantes. À medida que esses oxidantes se acumulam dentro de células deficientes em enzimas, a hemoglobina e outras proteínas são oxidadas, levando a perda de função e morte celular. 3 , 5 –7

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Drogas e produtos químicos associados à hemólise em deficiência de G6PD

Altikat et al. 8 estudaram os efeitos de certos agentes anestésicos como halotano, isoflurano, ketamina, sevoflurano, prilocaína, diazepam e midazolam na atividade enzimática do G6PD. Eles descobriram que, embora o isoflurano, o sevoflurano, o diazepam e o midazolam tenham um efeito inibitório sobre a atividade G6PD in vitro, o halotano, a cetamina ea prilocaína não tiveram nenhum. Por outro lado, nenhum caso documentado mostrou que os benzodiazepínicos, derivados de codeína / codeína, propofol, fentanil ou cetamina podem causar crise hemolítica no paciente deficiente em G6PD in vivo.

No entanto, as crises hemolíticas induzidas por agentes anestésicos gerais inalatórios ainda estão sendo estudadas, especialmente porque alguns autores apresentam deficiência de G6PD vagamente relacionada com a hipertermia maligna. 9 Claramente, não foram feitas pesquisas suficientes para estudar os efeitos dos agentes anestésicos inalatórios no paciente com deficiência de G6PD.

De nota importante, o azul de metileno é ineficaz em pacientes com deficiência de G6PD que podem exigir troca ou terapia hiperbárica, porque esses pacientes não têm a capacidade de retornar a hemoglobina para a forma ferrosa. 10 Portanto, drogas como benzocaína, lidocaína, articaína, prilocaína e nitrato de prata, que são conhecidos por induzir metahemoglobinemia, também devem ser evitados. 11

A infecção é provavelmente o fator mais comum que incita a hemólise em indivíduos com deficiência de G6PD. 12 , 13 Em um estudo, por exemplo, uma queda abrupta na concentração de hemoglobina ocorreu em aproximadamente 20% de indivíduos deficientes em G6PD com pneumonia. 12 Uma variedade de outros agentes infecciosos, incluindo Escherichia coli , 12 rickettsiae, 14 hepatite viral, 15 –21 cárie dentária, 16 de salmonela, 17 –19 e estreptococos beta-hemolíticos, 20 foram implicados. Quereshy et al. 16 descrevem um caso de um paciente deficiente em G6PD que desenvolveu anemia hemolítica secundária a uma infecção maxilofacial devido a um dente grosseiramente cariado.

Não são conhecidos os fatores responsáveis ​​pela destruição acelerada de glóbulos vermelhos deficientes em G6PD durante a infecção. Uma possível explicação é que as células vermelhas são danificadas por oxidantes gerados por macrófagos fagocitantes – um mecanismo semelhante ao observado com hemólise induzida por drogas. 20 , 21 , 22

Certas condições metabólicas, como a cetoacidose diabética, também parecem ser capazes de desencadear a destruição de glóbulos vermelhos deficientes em G6PD. 6 , 13Tanto a acidose quanto a hiperglicemia são possíveis fatores precipitantes 23 e a correção das anormalidades está associada à reversão do processo hemolítico. Em alguns pacientes diabéticos, a infecção oculta pode ser um gatilho comum para induzir hemólise aguda e cetoacidose.

No pós-operatório, o paciente deficiente em G6PD pode apresentar certas manifestações clínicas que podem desencadear a necessidade de suporte ou tratamento adicional. Em geral, a hemólise é vista 1 a 3 dias após o contato com fatores desencadeantes. A hemólise aguda é auto-limitada, mas em casos raros pode ser suficientemente grave para justificar uma transfusão de sangue. 24 O paciente pode desenvolver cianose, dor de cabeça, fadiga, taquicardia, dispnéia, letargia, dor lombar / subesternal, dor abdominal, esplenomegalia, hemoglobinúria e / ou icterícia escleral. 3 , 23 , 25 Além disso, os produtos de degradação da hemoglobina se acumulam no sangue, causando icterícia, e podem ser excretados na urina, causando descoloração marrom escuro. 3

A microscopia de esfregaço de sangue periférico pode incluir fragmentos de “schistocitos” de glóbulos vermelhos e reticulócitos. As inclusões de hemoglobina desnaturadas dentro dos glóbulos vermelhos são conhecidas como corpos de Heinz. A lactato desidrogenase (LDH) será elevado no sangue. A bilirrubina não conjugada no sangue é elevada, levando a icterícia. Os níveis de haptoglobina são diminuídos. O teste direto de Coombs é positivo, se a hemólise é causada por um processo imune. No entanto, como a hemólise na deficiência de G6PD não é um processo imune, o resultado direto de Coombs deve ser negativo. Hemosiderina na urina indica hemólise intravascular crônica. O urobilinógeno também está presente na urina.

Grant E. Sklar descreveu um caso em que um doente com deficiência de G6PD experimentou uma diminuição da concentração de hemoglobina de quase 4 g / dL e um aumento na bilirrubina não conjugada consistente com o desenvolvimento de hemólise secundária à overdose de acetaminofeno. 24 Pelo contrário, de acordo com um artigo mais recente em Lancet , a associação entre o acetaminofeno e a hemólise no paciente deficientes em G6PD é duvidoso. 3

A anestesia geral tipicamente mascara os sinais imediatos de hemólise, dificultando a identificação de uma crise hemolítica enquanto o paciente está dormindo. Mesmo hipotensão, que pode ser resultado de hemólise, pode ser atribuída a outras causas em um paciente anestesiado. A aparência de hemoglobina livre no plasma ou na urina é evidência presuntiva de uma reação hemolítica. O tratamento consiste na descontinuação do agente ofensor e na manutenção da produção de urina por infusão de soluções cristalóides e diuréticos, como manitol e / ou furesomida. 25

Contrariamente à dificuldade em determinar uma crise hemolítica enquanto o paciente está sob anestesia geral, os sinais e sintomas clínicos são um pouco mais óbvios. Os sinais e sintomas clínicos de hemólise geralmente ocorrem dentro de 24 a 72 horas de administração de drogas e a anemia piora até o dia 7. 3 Isso dificulta o médico de saúde para identificar uma crise hemolítica em pacientes submetidos a hospitalização ou hospitalar curto (menos Do que 24 horas). Portanto, o praticante deve informar o paciente de alto risco e seu cuidador para procurar sinais e sintomas de uma crise hemolítica (cianose, dor de cabeça, dispnéia, fadiga, dor lombar / subesternal, icterícia, icterícia escleral, urina escura). Um simples atendimento pós-operatório para verificar o paciente antes da consulta de acompanhamento pode ser importante para sua saúde. Acredita-se que após a remoção do agente hemolítico ofensivo, as concentrações de hemoglobina começam a se recuperar após 8 a 10 dias; Assim, raramente (exceto em crianças) a hemólise aguda leva a anemia grave que requer uma transfusão de sangue. 3

A estratégia de gestão mais importante é prevenir uma crise hemolítica, em primeiro lugar, evitando os estressores oxidativos. 3 Felizmente, a hemólise aguda em adultos deficientes em G6PD é de curta duração e geralmente não requer tratamento específico. 3 No entanto, no caso de uma crise hemolítica, o agente ofensor deve ser removido e o paciente deve ser monitorado de perto. A Tabela 3 resume os achados do teste de laboratório em pacientes com hemólise aguda. 3 , 21 No mínimo, deve seguir-se uma contagem sanguínea completa diária para monitorar a necessidade de uma transfusão de sangue.

Tabela 3

Avaliação laboratorial em pacientes com hemólise aguda

REFERÊNCIAS

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Anestesia em paciente portador de deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase. Relato de caso

Apesar da deficiência de Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase (G6PD) ser uma enzimopatia relativamente comum, as publicações relacionando essa doença com a anestesia são escassas.

Mais de 250 variantes de deficiência de G6PD são conhecidas hoje, e novas formas vêm sendo descritas na literatura.

A deficiência de G6PD é responsável pela manifestação clínica de uma síndrome hemolítica aguda e intensa, geralmente desencadeada pela administração de drogas com propriedades oxidantes ou pela ingestão de determinados alimentos que possibilitem a formação do grupo sulfidrila como favas (favismo), ervilhas, corantes etc. A deficiência de G6PD leva à deficiência ou ausência de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) e glutation, enzimas que são responsáveis pela eliminação do grupo sulfidrila formado na oxihemoglobina, quando esta é exposta aos alimentos e drogas citadas, levando à sua precipitação dentro do eritrócito, causando hemólise intravascular. Situações de estresse ou processos infecciosos também podem levar à crises hemolíticas nestes pacientes, embora o mecanismo de ação ainda não seja bem conhecido.

O presente caso refere-se a um paciente pediátrico portador de deficiência de G6PD e polineuropatia periférica, submetido à tenotomia para alongamento de tendão de Aquiles bilateral, sob anestesia geral venosa associada à bloqueio subaracnóideo.

Apesar da deficiência de Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase (G6PD) ser uma enzimopatia relativamente comum, as publicações relacionando essa doença com a anestesia são escassas.

Mais de 250 variantes de deficiência de G6PD são conhecidas hoje, e novas formas vêm sendo descritas na literatura.

A deficiência de G6PD é responsável pela manifestação clínica de uma síndrome hemolítica aguda e intensa, geralmente desencadeada pela administração de drogas com propriedades oxidantes ou pela ingestão de determinados alimentos que possibilitem a formação do grupo sulfidrila como favas (favismo), ervilhas, corantes etc. A deficiência de G6PD leva à deficiência ou ausência de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) e glutation, enzimas que são responsáveis pela eliminação do grupo sulfidrila formado na oxihemoglobina, quando esta é exposta aos alimentos e drogas citadas, levando à sua precipitação dentro do eritrócito, causando hemólise intravascular. Situações de estresse ou processos infecciosos também podem levar à crises hemolíticas nestes pacientes, embora o mecanismo de ação ainda não seja bem conhecido.

O presente caso refere-se a um paciente pediátrico portador de deficiência de G6PD e polineuropatia periférica, submetido à tenotomia para alongamento de tendão de Aquiles bilateral, sob anestesia geral venosa associada à bloqueio subaracnóideo.

 

Relato do caso

Paciente do sexo masculino, 9 anos, branco, 1,46 m de altura, 48 kg, portador de deficiência de G6PD e polineuropatia periférica foi internado para ser submetido à tenotomia para alongamento de tendão de Aquiles, bilateral.

Aos cinco anos de idade apresentou várias internações prolongadas para tratamento intensivo em conseqüência de episódios de rabdomiólise, evoluindo com insuficiência renal, insuficiência respiratória e submetido à traqueostomia temporária e hemodiálise.

Aos seis anos de idade apresentou, subitamente, quadro semelhante ao anterior, com importante hemólise quando então foi diagnosticada deficiência de G6PD. Desde então, tomados os devidos cuidados quanto a evitar os fatores desencadeantes das crises hemolíticas o paciente evoluiu bem e não apresentou novas crises.

Na ocasião da visita pré-anestésica apresentava-se em bom estado geral, ativo, eupneico e sem alterações referentes aos sistemas cardiovascular, respiratório, digestivo e renal.

O hemograma realizado no pré-operatório era normal: hemácias, 4.800.000/mm3; hemoglobina, 13,4 g%; e hematócrito, 41%.

O paciente apresentava-se tranqüilo e colaborativo, não necessitando de medicação pré-anestésica.

Na sala de operação foi realizada punção venosa com cateter 22G no membro superior direito e monitorização com cardioscópio na derivação DII, pressão arterial não invasiva com aferição automática, oxímetro de pulso, capnógrafo e termômetro com sensor colocado no nasofaringe.

Iniciou-se administração de oxigênio a 100% através de cateter nasal e foram injetados midazolam (3 mg) e fentanil (30 µg) por via venosa seguido de infusão contínua de propofol (70 µg.kg-1.min-1).

A ventilação foi mantida espontânea, com cânula de Guedel e o oxigênio foi administrado através do sistema de Rees-Baraka, conforme dispositivo descrito por Ferreira 4.

Em seguida, com o paciente em decúbito lateral esquerdo, realizou-se bloqueio subaracnóideo no espaço L4-L5, utilizando-se agulha 27G, com punção mediana, injetando-se 10 mg de bupivacaína hiperbárica a 0,5%.

A hipnose foi mantida com propofol em infusão venosa contínua (60 µg.kg-1.min-1). Após 20 minutos, iniciou-se a cirurgia com o paciente em decúbito dorsal horizontal. O ato cirúrgico durou 45 minutos e não ocorreram alterações hemodinâmicas e ventilatórias significativas.

Ao final da cirurgia o paciente despertou tranqüilo, sem dor ou outras queixas, sendo encaminhado à sala de recuperação pós-anestésica, onde permaneceu por 65 minutos, sem intercorrências.

Recebeu alta da sala de recuperação de acordo com os critérios da tabela de Aldrete-Kroullick e foi encaminhado para a enfermaria. Evoluiu bem, sem intercorrências, recebendo alta hospitalar 24 horas após a cirurgia.

Referências

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04. Ferreira AA – Dispositivo para anestesia inalatória em crianças. Rev Bras Anestesiol, 2000;50:91-92.

05. Berhman REN – Doenças do Sangue: Anemia Hemolítica por Drogas. Tratado de Pediatria, 14a Ed, Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1994;2:1094.

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09. Shusheela K, Grimes A, Scopes JW – Prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Archives of Disease in Childhood, 1985;60:184.

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11. Basora M, Villaonga A, Ayuso MA – Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: anesthetic implications. Rev Esp Anestesiol Reanim, 1990;37:380.

 

 

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O melhor tratamento para Deficiência de G6PD

A estratégia de gestão mais eficaz é prevenir a hemólise, evitando estressores oxidativos. Portanto, o gerenciamento de dor e ansiedade deve incluir medicamentos que são seguros e não demonstraram causar crises hemolíticas, como benzodiazepinas, derviativas de codeína / codéína, propofol, fentanil e cetamina.

Em conclusão, daremos 5 recomendações específicas.

Em primeiro lugar, qualquer pessoa suspeita de deficiência de G6PD, com história familiar do transtorno, história de hemólise e / ou descendente da África, Sudeste, Oriente Médio, Sudeste Asiático ou descendente da ilha do Pacífico central e do sul, deve ser rastreada para deficiência de G6PD .

Em segundo lugar, deve evitar-se a exposição a fármacos oxidativos e a ingestão certos alimentos e feijão de fava no paciente deficiente em G6PD.

Em terceiro lugar, os clínicos devem informar os pacientes de alto risco de qualquer risco de hemólise, juntamente com sinais e sintomas de uma crise hemolítica aguda. Estes sinais e sintomas devem incluir cianose, dor de cabeça, dispnéia, fadiga, dor lombar / subesternal, icterícia, icterícia escleral e urina escura.

Em quarto lugar, no caso de uma crise hemolítica, o clínico deve ser capaz de identificar sinais laboratoriais e clínicos. Os sinais de laboratório incluem anemia em hemograma completo, corpos de Heinz em esfregaço periférico, diminuição da haptoglobina, bilirrubina elevada, urobilinogênio e lactato desidrogenase elevado. Os sinais clínicos incluem dor de cabeça, dispnéia, fadiga, dor lombar / subesternal, icterícia, icterícia escleral e urina escura. O médico também deve saber que os sinais de laboratório podem preceder os sinais clínicos, que geralmente aparecem 24 a 72 horas após a exposição ao agente ofensor.

Em quinto lugar, se uma crise hemolítica aguda for identificada, o paciente deve ser admitido para uma observação próxima para incluir, no mínimo, uma contagem sanguínea diária completa para monitorar a necessidade de uma transfusão de sangue.

REFERÊNCIAS

  • Glader BE Wintrobe’s Clinical Hematology. 10º ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 2008. Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e distúrbios relacionados de shunt de hexose-monofosfato e metabolismo de glutationa; Pp. 1176-1190.
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FAVISMO – A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO

D. Endocrinas e metabólicas   –   Poster
Congresso ID: PO-578   –   a partir do dia 29 de Maio nos LCDs
HOSPITAL DE VILA FRANCA DE XIRA, SERVIçO DE MEDICINA INTERNA
Denise Da Cruz, Zara Soares, João Louro, Mónica Reis, Maria José Alves, José Barata
Os autores descrevem o caso de um homem de 71 anos, caucasiano, com história de colite ulcerosa, medicado com messalazina e ácido acetilsalicílico.

Recorreu ao Serviço de Urgência por astenia, icterícia e colúria e destacava-se anemia grave, reticulocitose marcada e hiperbilirrubinemia.

O doente referia consumo de feijão de favas nas últimas refeições, negando sintomas semelhantes no passado quando  ingeria feijão de favas. Tinha antecedentes familiares com favismo.

Necessitou de suporte transfusional e assistiu-se a uma melhoria progressiva. Do estudo de anemia hemolítica constatou-se deficiência de glicose-6-phosfato desidrogenase (G6PD) e associou-se o quadro de hemólise aguda à ingesta de fava.

A deficiência de G6PD é o defeito enzimático mais comum dos eritrócitos e pode causar hemólise grave. O favismo associa-se ao consumo de favas frescas tendo carácter sazonal e associa-se invariavelmente a deficiência de G6PD.

Habitualmente surge em crianças do sexo e manifesta-se até 24h após a ingestão de favas com hemólise aguda potencialmente fatal.

Nem todos os doentes com deficiência enzimática são suscetíveis e a resposta individual não é consistente no tempo. A variante patológica do deficiente de G6PD mais comumente associada ao favismo é a mediterrânica (classe II da WHO) que se caracteriza por um défice enzimático grave (< 10%) mas apenas hemólise intermitente relacionada com infeções, drogas ou alterações metabólicas.

Na ausência de stress oxidativo a sobrevida dos eritrócitos é apenas modestamente mais curta. A pertinência deste caso prende-se com a apresentação tardia de anemia hemolítica desencadeada pelo consumo de favas num doente medicado com fármacos usualmente categorizados como inseguros na deficiência de G6PD.

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